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熊盛:挺进胶原蛋白“无人区” | 科技筑梦⑪

趋势 杨晓峰 CS主编 ·  2023-05-08
全人源胶原蛋白拓荒者

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熊盛教授简介:

暨南大学生物医药研究院研究员、博士生导师;“教育部新世纪优秀人才支持计划”入选者;广东暨大基因药物工程研究中心有限公司(基因工程药物国家工程研究中心)董事长,丸美全人源胶原蛋白首席科学家。


主要从事生物技术药物及相关应用基础研究,参与研发的重组碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)已获Ⅰ类新药证书并实现产业化,另有1个生长因子类药物进入临床研究;主持研发的多个重组蛋白成为候选药物、医械材料或精细化学原料;近年在权威学术期刊上发表SCI收录论文20余篇;主持十二五新药创制重大专项、国家科技支撑计划、国家自然科学基金、广东省重点领域研发计划、广东省/广州市重大专项等各类项目10余项;参编权威工具书《Methods in Molecular Biology》一辑;授权发明专利近20项,授权国际PCT专利1项(2国)。

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多年后,熊盛依然清晰地记得,武昌火车站旁边有条千家街。

参与科研工作前,他曾在那里的湖北药检高等专科学校(现并至湖北中医药大学)医学检验系做过几年技术员,任职微生物检验师。这段特殊的经历,或多或少影响了他后来的主攻方向——生物技术药物的研究开发。

所谓生物技术药物,是同化学药物、中药相对应的一大类别,主要包括重组蛋白类药物、核酸类药物,以及目前比较火热的细胞药物(如:CAR-T免疫细胞、干细胞)等。

而对于熊盛意义最重大的,莫过于重组蛋白。

从最初涉猎到时断时续的钻研,熊盛与重组蛋白的羁绊,前后跨越了二十多年。而在2021年3月20日,联合丸美实现全人源双胶原蛋白的产业化应用后,则使他在这一领域的努力,获得了更加圆满的结果。

当然,科研并无止境。

“生物技术的研究,是我们这一代科学工作者的使命。”将这句话奉为圭臬的熊盛,时至今日,依然没有停下科研的脚步。

01

“bFGF”开发工作的铺垫

进入生物技术药物领域,对于熊盛来说并非偶然。

早年在武汉工作时,国内生物技术刚刚兴起,基因工程药物的先进性使他大受震撼,彼时就认为,这一行业必定有着广阔的前景。为此,1996年,熊盛选择了放下工作,转而考取暨南大学遗传学硕士研究生,由此进入生物技术药物领域。

第一个接触的项目,便是一类新药bFGF(即重组碱性成纤维细胞生长因子)的开发。

bFGF其实是人体内天然存在的一种活性物质,也属于重组蛋白的类别。熊盛介绍,重组蛋白如果按照分子大小,可以分为两大类:一类是分子量稍小、结构较简单的蛋白,诸如胰岛素、干扰素、bFGF、EGF、KGF等皆在其列,这一类蛋白药物的研究,中国几乎与世界同步,甚至对于某些蛋白药物的研发及产业化,还是中国科学家首创,比如:bFGF等细胞生长因子药物;另一类分子量更大更复杂,比如抗体、受体融合蛋白、生物酶等一些复杂的大分子蛋白。

据熊盛回忆,国内开创bFGF领域研究的先行者,是其导师——著名免疫遗传学家、基因工程药物研发的领军人物林剑教授。80年代末,林教授访学期间看到美国生物制药行业的蓬勃发展,触发了灵感,回国后,就在暨南大学建立了一个小实验室,并在科技部的专项经费资助下,启动了bFGF新药研究。

熊盛进入暨大时,正值bFGF获得一类新药证书,同时也获得了科技部“九五”科技攻关重大专项资助,实验室也得到极大扩充。这种背景下,课题组需要更多科研人员。但那时研究生招生规模还比较小,教授每年限收一名,而熊盛,非常幸运地进入了林教授的课题组。

“在我来暨大之前,我从事了多年微生物培养、鉴定方面的工作。”或许是因为这一点,再加上当时负责bFGF工程菌发酵的科研骨干出国学习,课题组亟需人手,初来乍到的熊盛被林教授委以重任,很快参与到bFGF的研发和中试生产中。

应用基因工程技术制备bFGF,首先要构建合适的高产菌种,这个并不容易。而二代bFGF菌种的表达量较低,很难满足产业化的要求。为了尽快突破,课题组邀请了一些外部专家参与研发,林教授还指派熊盛跟随一位海外专家从事菌种构建,很快就解决了当时的技术瓶颈。而后,熊盛在独立研究过程中,还构建了另一个很有创意的新菌种,让一代bFGF新药成果转让至国内药企的产业化得以顺利实施。

谈及这段履历,熊盛颇为自豪。暨南大学以bFGF为代表的系列研究成果,在我国生物技术药物发展史中,是非常值得书写的一笔。

据了解,此前,科学家主要将bFGF作为一个基础研究的分子,探讨其调控机理。林剑教授引领的暨南大学基因工程药物团队,则是全球首个把bFGF变成创伤修复药物的团队。这是我国第二个具有自主知识产权的一类重组蛋白药物。(编者注:第一个具有自主知识产权的重组蛋白一类新药是重组α1b干扰素)。

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02

任何科研都离不开十几年积累

118年前,当爱因斯坦首次列出质能方程式E=mc²时,他肯定没有想到,这个方程式,后来能够帮助埃隆马斯克造出火箭。

20年前,当熊盛于华南理工大学完成发酵工程博士学业,再度回到暨南大学工作时,他也肯定没有想到,重组胶原蛋白后来能够成为化妆品行业备受关注的活性原料。

要知道,这个活性成分,是在新药研发面对重重困难的背景下,熊盛于工作之余,指导课题组已毕业的博士和硕士研究生在企业完成开发的。

2015年,是一个转折点。

学生时代的熊盛,硕士时期的研究方向是bFGF,后来的博士时期则主要做抗体药物,分别是借助细菌和酵母进行表达,这正好对应了当前重组胶原蛋白的细菌和酵母两大主流表达系统。

“工作后,如果以研究对象分,2002年—2010年,我主要是做与肿瘤和病毒相关的调控蛋白的功能研究与应用开发,在这期间,以多种简单和复杂蛋白为模式分子,开展了翻译暂停研究;2010年—2015年,则是做抗体药物与动物细胞大规模培养的研究开发;2015年以后,主要在皮肤损伤修复、皮肤自身免疫病相关的蛋白和多肽的研究上发力。”

之前近20年的科研工作,虽未直接针对重组胶原蛋白,却打通了与重组胶原蛋白研发及产业化相关的关键技术环节。凭借多年以细菌、酵母和高等真核细胞作为表达宿主、表达功能蛋白的经验,熊盛对于重组胶原蛋白的研发,有了自己的思考。

在人体组织中,胶原蛋白主要是作为一种结构蛋白,而不是调控蛋白,这意味着,重组胶原蛋白必须要有足够的产量和产能才有产业化价值,这和干扰素、bFGF等调控蛋白的产业化逻辑明显不一样。

基于重组胶原蛋白的研发现状,熊盛有了两个基本的项目策略:其一,应该设计有新意的胶原蛋白编码序列,就像画一幅画,都是一张白纸,要画得与人不一样,才能脱颖而出;其二,要选择出合适的表达系统,使产量足够高,产业化价值才更大。

“一个科研项目,没有十几年的探索,很难有特别显著的成果,必定是持续的长期的。”这一认知,成为熊盛愿意投入更多时间去钻研重组胶原蛋白的根由。

03

全人源胶原蛋白的诞生

等到熊盛重燃胶原蛋白产业化的火花,已是2018年,这时,课题组的陈伟博士已经完成博士后工作,愿意进入企业从事产业开发。有了技术主攻手,怎么做就成了主要问题。

彼时,重组胶原已从类人胶原蛋白迭代到人源化胶原蛋白。其中,类人胶原蛋白的基因序列和人体序列差别较大,人源化胶原蛋白的基因序列与人体序列通用性相对较高,但仍存在差异,“国内目前上市的重组胶原蛋白,绝大部分都能归到这一类”。

熊盛指出,技术再往下迭代的话,应该就是人胶原蛋白了,这类蛋白不仅和人体内的胶原蛋白序列一致,长度一样,还具有胶原蛋白特有的三螺旋空间结构。遗憾的是,就目前的技术而言,不管是通过细菌还是酵母表达,要产生这样的胶原蛋白难度都非常大,直到现在,检索公开信息,还没有发现哪一家公司或实验室宣称或报道获得了重组人胶原蛋白。

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推动他另辟蹊径、开发重组胶原蛋白的,是胶原蛋白应用存在的诸多局限性。

其一,动物胶原的应用虽然成本较低,但质量控制有难度,潜在的安全风险比重组胶原蛋白大,并且,在动物胶原领域,很难再创新。

其二,受限于生物技术发展的成熟程度,已上市的重组胶原蛋白,很可能是基于10年前甚至20年前的技术开发出来,虽然安全性优于动物胶原,但比起理想中的胶原蛋白,依然有不小的差距。

其三,在细菌中表达胶原蛋白,基本都以包涵体形式存在于细菌细胞质内,还要通过变性、复性才能变成有活性的可溶性胶原。而熊盛,很想突破这样的技术瓶颈。

其四,以往的胶原蛋白皆为单一型别,比如I型或III型,但人体皮肤细胞中的胶原蛋白,是I型和III型共同存在,随着年龄增长,I型的比例逐步增加,III型的比例逐步降低。综合考虑,以单一型别的重组胶原蛋白作为护肤原料,不一定是最佳选择。

“科研开发首要的是思路上的创新,我们不能走别人走过的路,从国内现状来看,必须有新的思路。”基于这样的认知,熊盛萌生了开发活性更高、与人体胶原更接近的重组胶原蛋白的念头。

研究发现,人体在婴幼儿期,I型、III型胶原蛋白比例接近1:1,那么,如果按照这一比例将I型、III型胶原蛋白组合在一起,是否就能产生更高的活性和更好的效果?在抗体药物领域,有小鼠单克隆抗体、人鼠嵌合抗体、人源化抗体和全人抗体等不同类型,能否以抗体药物研发的技术理念指导重组胶原蛋白研发呢?

这一思路,如同闪现的火花,点亮了熊盛开发重组胶原蛋白的方向。

不过,要真正将思路落地,依然得面对技术上的巨大挑战,比如,I型、III型胶原蛋白应该选取哪个片段?片段连接起来后活性怎么样?能不能稳定?能不能形成有着较高活性的三螺旋结构?等等,都是困扰熊盛的问题。仅是探索更高效的胶原蛋白表达途径,他就同陈伟博士做过很多尝试,付出了不少心血。有相当长一段时间,负责技术攻关的陈伟博士在实验室都是独来独往、沉默寡言,微信昵称也用上了“石头”。

庆幸的是,此前多年的科研积累派上了用场。

2007年—2012年,熊盛团队曾用5年时间研究“翻译暂停表达生物活性蛋白”。在这一过程中,有种蓝藻蛋白由于序列特殊,非常难以表达,或者表达出来就是包涵体。经过悉心研发,他们利用翻译暂停理论,竟将可溶性蓝藻蛋白的表达量提高了一两千倍。这一成功经验,给了熊盛团队极大启示。

在重启胶原蛋白产业化研究一年多后,为解决胶原蛋白的表达问题,翻译暂停的技术体系再次得以应用。彼时,熊盛结合自己此前做嵌合抗体的经验,加上团队独创的C-Pro扣环技术,最终推动了嵌合型双功能胶原蛋白的成功面世。

该胶原蛋白的典型特征是:将I型和III型胶原蛋白以1:1比例做了结合;选取的I型和III型序列,与人胶原蛋白对应结构域的基因序列完全一致;第三方实验室的分析也发现,该胶原蛋白能局部形成三螺旋结构,分子结构更稳定;这种I型和III型嵌合的重组胶原蛋白,还能促进皮肤细胞合成更多新的I型和III型胶原蛋白。

基于以上特点,该胶原蛋白最终被命名为“全人源胶原蛋白”,成为独家且具有高度技术壁垒的成分。

此时,熊盛离重组胶原蛋白产业化的实现,只有一步之遥。

04

联合丸美,找到产业化的抓手

时机很快来临。

在接下来的日子里,丸美,成为熊盛产业化梦想落地的关键一环。

2021年3月,丸美双胶原系列产品正式上市,这意味着,原本仅限于实验室研究的全人源胶原蛋白,真正开始应用于市场。而更大的意义在于,中国就此拥有了自己的独家抗衰成分,从而对被国际品牌掌控的“抗衰三巨头”(玻色因、胜肽和A醇)主流成分地位形成挑战。

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熊盛与丸美的渊源,最早可追溯至2005年。彼时,刚刚认识丸美CEO孙怀庆,便认为“他是一个特别敏锐、有很强执行力的企业带头人”。谈及这个老相识,熊盛满是称赞,而最触动他的,是孙怀庆非常注重技术开发,也愿意做投入,去应用高新技术和优质原料。

“有些品牌一听说原料技术成本高,可能就绕道走了,或是做一些概念性的添加。但丸美在这方面不太一样,愿意去应用一些好的原料。”

实际上,从2007年左右开始,重视活性物研究开发的丸美,便陆续委托熊盛团队去研发一些项目,比如脂质体包裹多肽、天然护肤活性蛋白、植物提取物发酵和生物转化的研究等。在一些项目的早期阶段,双方科研人员差不多每两周就会开一次项目进展交流会,探讨遇到的问题,并及时解决。

正是这些合作的基础,为二者后来的产业化共创提供了更多可能。

熊盛回忆,自己当初与孙怀庆聊到胶原蛋白的产业化前景时,他就特别看好,马上表示要一起合作,在技术上共同深挖。合作模式上,全人源胶原蛋白的研究开发由熊盛团队负责,产业化这块则由丸美牵头。此时,熊盛又多了一层身份——丸美全人源胶原蛋白首席科学家。

“有了丸美的推动,市场应用的进展更快了”。事实很快佐证了他口中的“快”,2022年10月15日,在小金针次抛精华上市一年多后,丸美又推出双胶原次抛面膜、奶油霜、脆皮冻干面膜等产品,覆盖了更多品类。

而在熊盛看来,胶原蛋白将来还会有更多应用场景。

比如生物材料和医疗器械。据其介绍,胶原蛋白是一种生物相容性好、可降解的大分子,可以作为很多复合生物材料的支架;胶原蛋白自身作为材料,可以应用于骨科中移位断裂的填充修复、外科手术缝线、人体衰老器官组织的修复等。这些都是重组胶原蛋白未来可以大展拳脚的应用领域。熊盛和团队近期重点攻关的,便是胶原蛋白医疗器械的开发。据其透露,恰逢五一前夕,就有2个胶原器械产品获得了医疗器械注册证。

同时,熊盛团队还在继续深挖全人源胶原蛋白的活性,进行分子量增加或减小、化学修饰等方面的改造。“用途不同,对活性或物理化学特性的需求也不同”,这使得全人源胶原蛋白的研究不能仅仅局限于追求高活性上。为此,团队也在与化学专业的科研团队合作,对胶原蛋白开展交联、油溶性改造等。

其实,在化妆品、医疗器械、精细化工、组织工程这些领域,要用到不同型别、不同片段、不同结构特征、不同理化特性的重组胶原蛋白,这就需要更多科学家和企业家去关注、参与和推动。

研究发现,人体内天然存在的胶原蛋白约有30种不同型别,其中部分型别的胶原蛋白功能还需要探索。虽然人体内胶原蛋白的型别数量有限,但重组胶原蛋白可以诞生无限数量的分子。以这些天然胶原蛋白为基础,重组胶原蛋白的研究才刚刚拉开序幕。

如今,熊盛与合作伙伴携手开展的重组胶原蛋白研究及产业化,得到了广东省重点领域研发计划专项的支持。当然,他最大的理想,还是希望能让更多企业、更多消费者用得起胶原蛋白。

目前来看,重组胶原蛋白的成本仍远高于动物胶原,只有通过制备技术的升级,提高其产量和纯度,降低其成本,理想才可能实现。

熊盛深信,这一天终会到来。

① 翻译暂停理论:天然情况下,蛋白质在细菌核糖体上合成的过程中,其合成速度并非恒定,在某些氨基酸部位上合成速度会比较慢,这种现象被称为“翻译暂停”。如果蛋白质上的翻译暂停点位不合适,该慢的地方快,可能会影响新生蛋白的折叠(空间结构),而蛋白质的空间结构决定蛋白的活性,从而最终影响有活性的蛋白质的合成效率。从理论上来说,如果能控制好这个过程,让该快的地方快,该慢的地方慢,就能提升有活性的蛋白质的合成效率。

② C-Pro扣环技术:将Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白形成三股结构,并像扎辫子一样,使用c环,将胶原蛋白牢牢扎住,稳定扎实,增强双胶原蛋白的稳定性。


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